Históricamente se considera el terremoto de Almería, ocurrido el 22 de septiembre de 1522, como el más grave y demoledor del que tenemos noticias en España. La ciudad quedó totalmente destruida y ocasionó graves destrozos en más de 80 pueblos en un amplio radio. Se calcula que el número de víctimas mortales pudo rondar las 3.500 personas. La mayoría de las viviendas de la población se vinieron abajo en el primer movimiento de la tierra, las víctimas, sobre todo mujeres y niños pequeños por la hora en que ocurrió, no tuvieron tiempo de escapar. Según los escritos de don Martín de Salinas, embajador del infante Don Fernando, que narra la tragedia, «los temblores duraron desde las diez de la mañana hasta las diez de la noche». El movimiento sísmico provocó además un enorme tsunami cuya ola gigante devastó todas las instalaciones portuarias de Almería. Hasta en Granada se hizo sentir este terremoto, la propia Alhambra como consecuencia sufrió considerables desperfectos en sus torres. Hay un curioso impreso realizado en Colonia, Alemania, en 1523 informando acerca de la destrucción de Almería por el terremoto con unos dibujos que dejan bien a las claras el impacto de la catástrofe. El escritor y diplomático italiano, Andrea Navagero, embajador de la República de Venecia, lo relata así en su 'Viaje por España':  «En estos mismos días, podía ser mediados de septiembre, en el reino de Granada hubo un temblor de tierra, el mayor y más furioso que nunca los hombres vieron, ni se habla que en este tiempo haya acontecido, porque pasó así: que en la ciudad de Almería derribó la fortaleza y casi todas las torres y muros de la cerca de la ciudad y la iglesia mayor y todos los otros templos, con ser los más de ellos de fuerte y excelente labor».
El cosmógrafo e historiador Pedro de Medina en 1548 lo recuerda como «un terremoto tan grande que se cayeron muchas casas y otros edificios, y mataron mucha gente, movióse de su lugar gran parte de una sierra y cayó en el río que pasa junto a esta ciudad, por lo cual salió el río de su mismo sitio y madre, guiando sus corrientes por otras partes».
Durante todo el siglo XVI se repetirían en Almería los seísmos: 1531, 1533, 1550, 1556, 1580… El de abril de 1550 destruiría de nuevo casi toda la ciudad y parte de su alcazaba.

«La ciudad quedó totalmente destruida y ocasionó graves destrozos en más de ochenta pueblos en un amplio radio»